МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ ЗАЩИЩАЮТ ОТ ОСТРОЙ ЛУЧЕВОЙ БОЛЕЗНИ: ПОНИМАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМОВ

Успех лечения острой лучевой болезни заключается в немедленной поддерживающей терапии. У пациентов с ограниченным кроветворным потенциалом единственным выходом остается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Мы предполагаем, что альтернативой для пострадавших от облучения пациентов может служить терапия мезенхимальными стволовыми клетками (МСК). Эксперименты in vitro по дифференцировке МСК человека (чМСК) в клетки-предшественники ГСК и эндотелий показали, что МСК меняют свою морфологию и профиль экспрессии генов, и, по-видимому, имеют гемопоэтический потенциал. Мышиные МСК (мМСК) были получены из костного мозга, помечены eGFP и клонированы. Летально облученным мышам были внутривенно введены меченые МСК. Мы обнаружили длительную выживаемость реципиентов с восстановлением гемопоэза после трансплантации исключительно МСК, без вклада ГСК. Анализ количественной полимеразной цепной реакции химеризма выявил меченые клетки в периферической крови сразу после введения и в легких через 24 ч. Однако на поздних сроках донорских клеток не было обнаружено ни в одной из исследованных тканей. Несмотря на быстрое исчезновение донорских клеток, микрочиповый и анализ полимеразной цепной реакции выявили в костном мозге признаки регенеративного характера, проявляющиеся в снижении воспаления, адгезии и формирования матрикса, и в увеличении противовоспалительных и антиоксидативных явлений, сравнимых с трансплантацией ГСК. Мы также показали, что введение секретируемых МСК-микровезикул имеет такой же защитный эффект, как введение клеток. В соответствии с нашими результатами можно предположить, что МСК посредством секреции трофических факторов и модулирования активности ниш ГСК защищают эндогенный гемопоэз и могут выступать в роли быстрого и эффективного средства первой помощи при индуцированной облучением кроветворной недостаточности.

1. Anderson D.J., Gage F.H., Weissman I.L. Can stem cells cross lineage boundaries? // Nature Med. 2001. Vol. 7, N 4. Pp. 393–395.

2. Caplan A.I., Dennis J.E. Mesenchymal stem cells as trophic mediators // J. Cell. Biochem. 2006. Vol. 98, N 5. Pp. 1076–1084.

3. Chao N.J. Accidental or intentional exposure to ionizing radiation: biodosimetry and treatment options // Exp. Hematol. 2007. Vol. 35, Suppl. 4. Pp. 24–27.

4. Da Silva Meirelles L, Fontes A.M., Covas D.T., Caplan A.I. Mechanisms involved in the therapeutic properties of mesenchymal stem cells // Cytokine Growth Factor Rev. 2009. Vol. 20, N 5/6. Pp. 419–427.

5. Dominici M. [et al.]. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement // Cytotherapy. 2006. Vol. 8, N 4. Pp. 315–317.

6. Ferrara J.L.M., Levy R., Chao N.J. Pathophysiologic mechanisms of acute graft-vs.-host disease // Biol. Blood Marrow Transplant. 1999. Vol. 5, N 6. Pp. 347–356.

7. Fliedner T.M., Chao N.J., Bader J.L. [et al.]. Stem cells, multiorgan failure in radiation emergency medical preparedness: a U.S. // European Consultation Workshop. Stem. Cells. 2009. Vol. 27, N 5. Pp. 1205–1211.

8. Friedenstein A.J., Chailakhyan R.K., Latsinik N.V. [et al.]. Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic tissues. Cloning in vitro and retransplantation in vivo // Transplantation. 1974. Vol. 17, N 4. Pp. 331–340.

9. Graf T., Enver T. Forcing cells to change lineages // Nature. 2009. Vol. 462, N 7273. Pp. 587–594.

10. Hayashi T., Morishita Y., Kubo Y. [et al.]. Long-term effects of radiation dose on inflammatory markers in atomic bomb survivors // Am. J. Med. 2005. Vol. 118, N 1. Pp. 83–86.

11. Hérodin F., Drouet M. Cytokine-based treatment of accidentally irradiated victims and new approaches // Exp. Hematol. 2005. Vol. 33, N 10. Pp. 1071–1080.

12. Koç O.N., Gerson S.L., Cooper B.W. [et al.]. Rapid hematopoietic recovery after coinfusion of autologousblood stem cells and culture-expanded marrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receiving high-dose chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18, N 2. Pp. 307–316.

13. Krause D.S., Theise N.D., Collector M.I. [et al.]. Multi-organ, multilineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell // Cell. 2001. Vol. 105, N 3. Pp. 369–377.

14. Lange C., Schroeder J., Lioznov M.V, Zander A.R. High-potential human mesenchymal stem cells // Stem Cells Dev. 2005. Vol. 14, N 1. Pp. 70–80.

15. Lange C., Tögel F., Ittrich H. [et al.]. Administered mesenchymal stem cells are renoprotective in ischemia / reperfusion acute renal failures in rats // Kidney Int. 2005. Vol. 68, N 4. Pp. 1613–1617.

16. Lange C., Brunswig-Spickenheier B., Cappallo-Obermann H. [et al.]. Radiation rescue: mesenchymal stromal cells protect from lethal irradiation // PLoS One. 2011. Vol. 6, N 1. e14486.

17. Le Blanc K., Frassoni F., Ball L. [et al.]. Developmental Committee of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versushost disease: a phase II study // Lancet. 2008. Vol. 371, N 9624. Pp. 1579–1586.

18. Lee R.H., Pulin A.A., Seo M.J. [et al.]. Intravenous hMSC improve myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete the anti-inflammatory protein TSG-6 // Cell Stem Cell. 2009. Vol. 5, N 1. Pp. 54–63.

19. Morikawa S., Mabuchi Y., Kubota Y. [et al.]. Prospective identification, isolation, and systemic transplantation of multipotent mesenchymal stem cells in murine bone marrow // J. Exp. Med. 2009, N 11. Vol. 206. Pp. 2483–2496.

20. Nauta A.J., Fibbe W.E. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells // Blood. 2007. Vol. 110, N 10. Pp. 3499–3506.

21. Phinney D.G., Prockop D.J. Concise review: mesenchymal stem / multipotent stromal cells: the state of transdifferentiation and modes of tissue repair current views // Stem Cells. 2007. Vol. 25, N 11. Pp. 2896–2902.

22. Remberger M., Sundberg B. Cytokine production during myeloablative and reduced intensity therapy before allogeneic stem cell transplantation // Haematologica. 2004. Vol. 89, N 6. Pp. 710–716.

23. Théry C., Ostrowski M., Segura E. Membrane vesicles as conveyors of immune responses // Nat. Rev. Immunol. 2009. Vol. 9, N 8. Pp. 581–593.

24. Tögel F., Hu Z., Weiss K. [et al.]. Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure through differentiation-independent mechanisms // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. Vol. 289. F31–F42.

25. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8, N 9. Pp. 726–736.