СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ УСИЛИТЕЛЕЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОДЕЛЬНОГО БЕЛКА (ИНСУЛИНА) ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ ВВЕДЕНИИ

Актуальность. Ингаляционное введение соединений пептидной и белковой структуры может быть перспективно при оказании неотложной медицинской помощи в чрезвычайных ситуациях, в том числе при радиационных поражениях. Разработка ингаляционных лекарственных форм для соединений пептидной и белковой структуры требует подбора вспомогательных веществ для повышения их биодоступности.

Цель – оценка влияния усилителей проницаемости на эффективность модельного соединения белковой природы (инсулина) при ингаляционном введении.

Методология. Исследования выполнены на беспородных белых крысах-самцах с начальной массой тела 180–220 г. Для изучения эффективности инсулина и усилителей проницаемости проводили интраназальное и интратрахеальное введение при помощи зонда для инстилляции MicroSprayer® IA-2B производства Penn Century (США). Перечень исследуемых усилителей проницаемости биологических мембран (Sigma-Aldrich, США): метил-бета-циклодекстрин, диметил-бета-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, Твин-80, метилолеат натрия, олеиновая кислота, таурохолат натрия, гликохолат натрия, плюроник Ф-68, тезит, Brij-35, сапонин, цетилпиридин.

Результаты и их анализ. Биодосупность инсулина при интраназальном введении без применения усилителей проницаемости не превышает 0,5%. Тезит, сапонин, цетилпиридин в концентрации 5% при инстилляции в трахею крысам оказывают выраженное токсическое действие. Выраженный биологический эффект инсулина регистрировали после интратрахеального введения в комплексе с диметил-бета-циклодекстрином, таурохолатом натрия и Brij-35 в концентрации 5%. Курсовое интратрахеальное введение крысам Твин-80, таурохолата натрия и Brij-35 может быть причиной возникновения инфекционных осложнений.

Заключение. Таурохолат натрия, диметил-бета-циклодекстрин и Твин-80 в концентрации 5% повышают биодоступность и увеличивают выраженность биологического эффекта инсулина при интраназальном введении. Поверхностно-активные вещества Brij-35, Твин-80 и таурохолат натрия в концентрации 0,25% способствуют увеличению длительности биологического эффекта инсулина при интратрахеальном введении. Наименьшей токсичностью при курсовом интратрахеальном введении обладают таурохолат натрия и Твин-80 в концентрации 0,25%.

1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз. 1963. 152 с.

2. Быкова А.Ф., Иванов И.М., Гребенюк А.Н. Проблемы и перспективы ингаляционного применения веществ пептидной и белковой структуры в качестве потенциальных медицинских средств противорадиационной защиты // Мед.-биол. и соц.-психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. 2018. № 2. С. 60–69. DOI10.25016/25417487-2018-0-2-60-69

3. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета Европейского Союза по охране животных, используемых в научных целях. СПб., 2012. 48 с.

4. Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики: приказ Минздрава России от 01.04.2016 г. № 199н. URL: http://disuria.ru/_ ld/1/168_Pr199nMZ010416.pdf.

5. Agu R.U., Ugwoke M.I., Armand M. [et al.]. The lung as a route for systemic delivery of therapeutic proteins and peptides // Respir. Res. 2001. Vol. 2. P. 198–209.

6. Guntur V.P., Dhand R. Inhaled insulin: extending the horizons of inhalation therapy // Respir Care. 2007. Vol. 52. P. 911–922.

7. Johansson F., Hjertberg E., Eirefelt S. Mechanisms for absorption enhancement of inhaled insulin by sodium taurocholate // Eur. J. Pharm. Sci. 2002. Vol. 17, N 1/2. P. 63–71.

8. Mastrandrea L.D., Quattrin T. Clinical evaluation of inhaled insulin // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2006. Vol. 58. P. 1061–1075.

9. Mesiha M.S., El-Bitar H.I. Hypoglycaemic effect of oral insulin preparations containing Brij 35, 52, 58 or 92 and stearic acid // J. Pharm. Pharmacol. 1981. Vol. 33, N 11. Р. 733–734.

10. Siekmeier R., Scheuch G. Inhaled insulin – does it become reality // J. Physiol. Pharmacol. 2008. Vol. 59, N 6. P. 81–113.