ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИНГАЛЯЦИОННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ВЕЩЕСТВ ПЕПТИДНОЙ И БЕЛКОВОЙ СТРУКТУРЫ В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ МЕДИЦИНСКИХ СРЕДСТВ ПРОТИВОРАДИАЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ

Актуальность. Актуальность настоящего исследования определяется необходимостью совершенствования существующих и разработки новых образцов медицинских средств защиты.

Цель – определить проблемы и перспективы использования соединений пептидной и белковой структуры в качестве медицинских средств противорадиационной защиты.

Методология. Изучены отечественные и зарубежные публикации, посвященные перспективам развития средств профилактики и терапии лучевых поражений, эффективности применения пептидных препаратов, в том числе при использовании усилителей проницаемости.

Результаты и их анализ. Пептидные соединения могут рассматриваться в качестве перспективных средств противорадиационной защиты, при этом ингаляционный путь введения пептидов может быть привлекательной альтернативой инъекционному пути. Для повышения биодоступности макромолекул целесообразно использовать усилители проницаемости, в качестве которых могут выступать ингибиторы протеаз и вспомогательные вещества, обладающие поверхностно-активными свойствами. Наиболее универсальное действие проявляют соли желчных кислот (гликохолевая, таурохолиевая), жирные кислоты (олеиновая, пальмитиновая, линолевая), неионогенные поверхностно-активные вещества (Твин-80, Спан-85), циклодекстрины.

Заключение. Ингаляционное введение пептидных соединений в комплексе с усилителями проницаемости может способствовать повышению эффективности терапии радиационных поражений. Однако выбор радиозащитных средств должен осуществляться на основании исследований стабильности с учетом сравнительных данных биодоступности и токсичности как самих препаратов, так и вспомогательных веществ.

1. Баджинян С.А., Погосян А.С., Малакян М.Г. [и др.]. Изучение радиозащитной активности комплексных соединений Mn(II), Co(II), Zn(II) и Fe(III) с этиловыми эфирами N-никотиноил аминокислот // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты : сб. тр. рос. науч. конф. СПб., 2004. С. 219–220.

2. Гладких В.Д., Баландин Н.В., Гребенюк А.Н. [и др.] Состояние и перспективы развития средств профилактики и лечения радиационных поражений. М. : Комментарий, 2017. 304 с.

3. Гребенюк А.Н., Легеза В.И. Перспективы использования радиопротекторов для повышения эффективности медицинской противорадиационной защиты Вооруженных сил // Воен.-мед. журн. 2013. № 7. С. 46–50.

4. Гребенюк А.Н., Аксенова Н.В., Петров А.В. [и др.]. Получение различных вариантов рекомбинантного флагеллина и оценка их радиозащитной эффективности // Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2013. № 3 (43). С. 75–80.

5. Гребенюк А.Н., Легеза В.И., Зацепин В.В. Радиационные аварии: опыт медицинской защиты и современная стратегия фармакологического обеспечения // Радиационная гигиена. 2012. № 5 (3). С. 53–57.

6. Гребенюк А.Н., Легеза В.И., Тарумов Р.А. Радиомитигаторы: перспективы использования в системе медицинской противорадиационной защиты // Воен.-мед. журн. 2014. № 6. С. 39–43.

7. Гребенюк А.Н., Зацепин В.В., Назаров В.Б., Власенко Т.Н. Современные возможности медикаментозной профилактики и ранней терапии радиационных поражений // Воен.-мед. журн. 2011. № 2. С. 13–17.

8. Ковтун В.Ю., Толкачев В.Н., Парфенов В.А. [и др.]. Синтез и изучение биологической активности комплексов глутатионовой кислоты и ацетилцистеина с биометаллами и подобными соединениями // Медико-биологические проблемы токсикологии и радиобиологии : тез. докл. рос. науч. конф. СПб., 2015. С. 231.

9. Котеров А.Н., Пушкарева Н.Б., Никольский А.В. Радиомодифицирующие свойства ксеногенного апотрансферрина по показателю числа эндогенных КОЕ в селезенке облученных мышей // Радиац. биология. Радиоэкология. 2003. № 6 (43). С. 647–653.

10. Краев С.Ю. Драчев И.С., Селезнев А.Б. Радиозащитная эффективность препаратов рецепторного механизма действия при интратрахеальном введении // Актуальные направления развития медицинских средств защиты от экстремальных факторов: сб. материалов всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России. М. : Спектр, 2017. С. 248.

11. Малакян М.Г. [и др.]. Сравнительное изучение радиопротекторной активности комплексов меди соснованиями шиффа, производными L-тирозина и изомерных 2-,3- и 4-пиридинкар-боксальдегидов // Медико-биологические проблемы токсикологии и радиобиологии : сб. тр. рос. науч. конф. СПб., 2015. С. 154–155.

12. Халимов Ю.Ш., Гребенюк А.Н., Карамуллин М.А. [и др.]. Современные возможности оказания терапевтической помощи при возникновении массовых санитарных потерь радиационного профиля // Воен.-мед. журн. 2012. № 2. С. 24–32.

13. Халимов Ю.Ш., Гребенюк А.Н., Легеза В.И. [и др.]. Современное состояние и перспективы совершенствования специализированной медицинской помощи при остром костномозговом синдроме радиационной этиологии // Воен.-мед. журн. 2013. № 1. С. 25–32.

14. Чеснокова Н.П., Моррисон В.В., Понукалина Е.В. Гемопоэз и его регуляция на различных стадиях дифференцировки гемопоэтических клеток костного мозга // Саратов. науч.-мед. журн. 2012. № 8 (3). С. 711–719.

15. Adjei A., Garren J. Pulmonary delivery of peptide drugs: effect of particle size on bioavailability of leuprolide acetate in healthy male volunteers. Pharm. Res. 1990. Vol. 7. Pp. 565–569.

16. Agu R.U. Ugwoke M.I., Armand M. [et al.]. The lung as a route for systemic delivery of therapeutic proteins and peptides. Respir. Res. 2001. Vol. 2. Pp. 198–209.

17. Amato G.,Mazziotti G., Di Somma C. [et al.]. Recombinant growth hormone (GH) therapy in GH-deficient adults: A long-term controlled study on daily versus thrice weekly injections. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. Pp. 3720–3725.

18. Anderson P., Kopp L., Anderson N. [et al.]. Novel bone cancer drugs: investigational agents and control paradigms for primary bone sarcomas (Ewing’s sarcoma and osteosarcoma). Expert. Opin. Investig. Drugs. 2008. Vol. 17. Pp. 1703–1715. DOI 10.1517/13543784.17.11.1703

19. Anderson P.M., Markovic S.N., Sloan J.A. [et al.]. Aerosol granulocyte macrophage-colony stimulating factor: a low toxicity, lung-specific biological therapy in patients with lung metastases. Clin. Cancer. Res. 1999. Vol. 5. Pp. 2316–2323.

20. Arai T., Hamano E., Inoue Y. [et al.]. Serum neutralizing capacity of GM-CSF reflects disease severity in a patient with pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with inhaled GM-CSF. Respir. Med. 2004. Vol. 98. Pp. 1227–1230.

21. Bitonti A.J., Dumont J.A. Pulmonary administration of therapeutic proteins using an immunoglobulin transport pathway. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2006. Vol. 58. Pp. 1106–1118.

22. Bitonti A.J., Dumont J.A., LowS.C. [et al.]. Pulmonary delivery of an erythropoietin Fc fusion protein in non-human primates through an immunoglobulin transport pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. Pp. 9763–9768.

23. Bosquillon C., Preat V., Vanbever R. Pulmonary delivery of growth hormone using dry powders and visualization of its local fate in rats. J. Control. Release. 2004. Vol. 96. Pp. 233–244.

24. Brennan B.P., Kanayama G., Hudson J.I. [et al.]. Human growth hormone abuse in male weightlifters. Am. J. Addict. 2011. Vol. 20, N 1. Pp. 9–13. DOI 10.1111/j.1521-0391.2010.00093.x

25. Burdelya L.G. An agonist of tall-like receptor 5 has radioprotective activity mouse and primate models. Science. 2008. Vol. 320, N 2. Pp. 226–230. DOI 10.1126/science.1154986

26. Byron P.R., Patton J.S. Drug delivery via the respiratory tract. J. Aerosol. Med. 1994. Vol. 7. Pp. 49–75.

27. Carulli G. Effects of recombinant human granulocyte colonystimulating factor administration on neutrophil phenotype and functions. Haematologica. 1997. Vol. 82. Pp. 606–615.

28. Cefalu W.T. Concept, strategies, and feasibility of noninvasive insulin delivery. Diabetes Care. 2004. Vol. 27. Pp. 239–246.

29. Ceglia L, Lau J., Pittas A.G. Meta-analysis: efficacy and safety of inhaled insulin therapy in adults with diabetes mellitus. Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 145. Pp. 665–675.

30. Chen B.J. Deoliveira D., Spasojevic I. [et al.]. Growth hormone mitigates against lethal irradiation and enhances hematologic and immune recovery in mice and nonhuman primates. Plos. One. 2010. Vol. 5, N 6. Pp. 113–120. DOI 10.1371/ journal.pone.0011056

31. Chen S., Xu Y., Wang S. [et al.]. Subcutaneous administration of rhIGF-I post irradiation exposure enhances hematopoietic recovery and survival in BALB/c mice. J. Radiat. Res. 2012. Vol. 53, N 4. Pp. 581–587. DOI 10.1093/jrr/rrs029

32. Colthorpe P., Farr S.J., SmithI. J. [et al.]. The influence of regional deposition on the pharmacokinetics of pulmonary-delivered human growth hormone in rabbits. Pharm. Res. 1995. Vol. 12. Pp. 356–359.

33. Dhand R. New frontiers in aerosol delivery during mechanical ventilation. Respir. Care. 2004. Vol. 49. Pp. 666–677.

34. Dumont J.A., Bitonti A.J., Clark D. [et al.]. Delivery of an erythropoietin-Fc fusion protein by inhalation in humans through an immunoglobulin transport pathway. J. Aerosol. Med. 2005. Vol. 18. Pp. 294–303.

35. Dumont J.A., Low S.C., Peters R.T. [et al.]. Monomeric Fc fusions: impact on pharmacokinetic and biological activity of protein therapeutics. BioDrugs. 2006. Vol. 20. Pp. 151–160.

36. Edwards D.A., Dunbar C. Bioengineering of therapeutic aerosols. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2002. Vol. 4. Pp. 93–107.

37. Edwards D.A., Hanes J., Caponetti G. [et al.]. Large porous particles for pulmonary drug delivery. Science. 1997. Vol. 276. P. 1868–1871.

38. Folkesson H.G., Hedin L., Westrom B.R. Lung to blood passage of human growth hormone after intratracheal instillation: stimulation of growth in hypophysectomized rats. J. Endocrinol. 1992. Vol. 134. Pp. 197–203.

39. Grumbach M.M., Bin-Abbas B.S., Kaplan S.L. The growth hormone cascade: Progress and long-term results of growth hormone treatment in growth hormone deficiency. Horm. Res. 1998. Vol. 49, N 2. Pp. 41–57.

40. Guntur V.P., Dhand R. Inhaled insulin: extending the horizons of inhalation therapy. Respir. Care. 2007. Vol. 52. Pp. 911–922.

41. Hussain A, Arnold J.J., Khan M.A. [et al.]. Absorption enhancers in pulmonary protein delivery. J. Control. Release. 2004. Vol. 94. Pp. 15–24.

42. Ioachimescu O.C., Kavuru M.S. Pulmonary alveolar proteinosis. Chron. Respir. Dis. 2006. Vol. 3. Pp. 149–159.

43. Kobayashi S., Kondo S., Jun iK. Study on pulmonary delivery of salmon calcitonin in rats: Effects of protease inhibitors and absorption enhancers. Pharm. Res. 1994. Vol. 11. Pp. 1239–1243.

44. Kohler D. Aerosolized heparin. J. Aerosol. Med. 1994. Vol. 7. Pp. 307–314.

45. Kohler D., Fleischer W. Medikamente In Theorie und Praxis der Inhalationstherapie. Arcis. Verlag. Munchen. 2000. Pp. 71–99.

46. Laube B.L. The expanding role of aerosols in systemic drug delivery, gene therapy, and vaccination. Respir. Care. 2005. Vol. 50. Pp. 1161–1176.

47. Lechuga-Ballesteros D., Charan C., Stults C.L.M. [et al.]. Trileucine improves aerosol performance and stability of spray-dried powders for inhalation. J. Pharm. Sci. 2008. Vol. 97. Pp. 287–302.

48. Machida M., SanoK., ArakawaM. [et al.]. Absorption of recombinant human granulocyte colonystimulating factor (rhG-CSF) from rat nasal mucosa. Pharm. Res. 1993. Vol. 10. Pp. 1372–1377.

49. Machida M., Hayashi M., Awazu S. Pulmonary absorption of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) after intratracheal administration to rats. Biol. Pharm. Bull. 1996. Vol. 19. Pp. 259–262.

50. Machida M., Hayashi M., Awazu S. The effects of absorption enhancers on the pulmonary absorption of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) in rats // Biol. Pharm. Bull. 2000. Vol. 23. Pp. 84–86.

51. Mastrandrea L.D., Quattrin T. Clinical evaluation of inhaled insulin. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2006. Vol. 58. Pp. 1061–1075.

52. Mouthon M.-A., Van der Meeren A., Vandamme M. [et al.]. Thrombopoietin protects mice from mortality and myelosuppression following high-dose irradiation: Importance of time scheduling. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002. Vol. 80, N 7. Pp. 717–721.

53. Nilsson A.G. Effects of growth hormone replacement therapy on bone markers and bone mineral density in growth hormone-deficient adults. Horm. Res. 2000. Vol. 54, N 1. Pp. 52–57.

54. Niven R.W. Delivery of biotherapeutics by inhalation aerosol. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier. Syst. 1995. Vol. 12. Pp. 151–231.

55. Niven R.W., Lott F.D., Cribbs J.M. Pulmonary absorption of recombinant methionyl human granulocyte colony stimulating factor (r-huG-CSF) after intratracheal instillation to the hamster. Pharm. Res. 1993. Vol. 10. Pp. 1604–1610.

56. Niven R.W., Lott F.D., Ip A.Y. [et al.]. Pulmonary delivery of powders and solutions containing recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) to the rabbit. Pharm. Res. 1994. Vol. 11. Pp. 1101–1109.

57. Niven R.W., Whitcomb K.L., Shaner L. [et al.]. The pulmonary absorption of aerosolized and intratracheally instilled rhG-CSF and monoPEGylatedrhG-CSF. Pharm. Res. 1995. Vol. 12. Pp. 1343–1349.

58. Patton J.S., Trinchero P., Platz R.M. Bioavailability of pulmonary delivered peptides and proteins: a-interferon, calcitonins and parathyroid hormones. J. Control. Release. 1994. Vol. 28. P. 79–85.

59. Patton J.S., McCabe J.G., Hansen S.E. [et al.]. Absorption of human growth hormone from the rat lung. Biotechnol. Ther. 1989. Vol. 1. Pp. 213–228.

60. Patton J.S., Bukar J.G., Eldon M.A. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled insulin. Clin. Pharmacokinet. 2004. Vol. 43. Pp. 781–801.

61. Patton J.S., Fishburn C.S., Weers J.G. The lungs as a portal of entry for systemic drug delivery. Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. Vol. 1. Pp. 338–344.

62. Reed J.A., Ikegami M., Cianciolo E.R. [et al.]. Aerosolized GMCSF ameliorates pulmonary alveolar proteinosis in GMCSF- deficient mice. Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. Pp. 556–563.

63. Rose R.M., Kobzik L., Dushay K. [et al.]. The effect of aerosolized recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor on lung leukocytes in nonhuman primates. Am. Rev. Respir. Dis. 1992. Vol. 146. Pp. 1279–1286.

64. Scheuch G., Kohlhaeufl M.J., Brand P. [et al.]. Clinical perspectives on pulmonary systemic and macromolecular delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2006. Vol. 58. Pp. 996–1008.

65. Scheuch G., Siekmeier R. Novel approaches to enhance pulmonary delivery of proteins and peptides. J. Physiol. Pharmacol. 2007. Vol. 58, N 5. Pp. 615–625.

66. Seymour J.F, Presneill J.J. Pulmonary alveolar proteinosis. Progress in the first 44 years. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 166. Pp. 215–235.

67. Seymur J.F., Dunn A.R., Vincent J.M. [et al.]. Efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in acquired alveolar proteinosis. N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. Pp. 1924–1925.

68. Siekmeier R., Scheuch G. Inhaled insulin - does it become reality. J. Physiol. Pharmacol. 2008. Vol. 59, N 6. Pp. 81–113.

69. Siekmeier R., Scheuch G. Systemic treatment by inhalation of macromolecules – principles, problems and examples. J. Physiol. Pharmacol. 2008. Vol. 59, N 6. Pp. 53–79.

70. Sinha V.R., Kaur M.P. Permeation enhancers for transdermal drug delivery. Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. Vol. 26. Pp. 1131–1140.

71. Song Y., Wang Y., Thakur R. [et al.]. Mucosal drug delivery: Membranes methodologies, and applications. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2004. Vol. 21. Pp. 195–256.

72. Tazawa R., Hamano E., Arai T. [et al.]. Granulocytemacrophage colony-stimulating factor and lung immunity in pulmonary alveolar proteinosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 171. Pp. 1142–1149.

73. Tazawa R., Nakata K., Inoue Y. [et al.]. Granulocytemacrophage colony-stimulating factor inhalation therapy for patients with idiopathic pulmonary alveolar proteinosis: a pilot study, and long-term treatment with aerosolized granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: a case report. Respirology. 2006. Vol. 11, N 1. Pp. 61–64.

74. Thipphawong J. Inhaled cytokines and cytokine antagonists. Adv. Drug Delivery Rev. 2006. Vol. 58. Pp. 1089–1105.

75. Türker S.,Onur E., Ozer Y. Nasal route and drug delivery systems. Pharm. World Sci. 2004. Vol. 26. Pp. 137–142.

76. Valente A.X.C.N., Langner R., Stone H.A. [et al.]. Recent advances in the development of an inhaled insulin product. BioDrugs. 2003. Vol. 17. Pp. 9–17.

77. Wolff R.K. Safety of inhaled proteins for therapeutic use. J. Aerosol. Med. 1998. Vol. 11. Pp. 197–219.

78. Wylam M.E., Ten R., Prakash U.B.S. [et al.]. Aerosol granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for pulmonary alveolar proteinosis. Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. Pp. 585–593.

79. Yamamoto H.A., Yamaguchi E., Agata H. [et al.]. Combination therapy of whole lung lavage and GM-CSF inhalation in pulmonary alveolar proteinosis. Pediatr. Pulmonol. 2008. Vol. 43. Pp. 828–830.

80. Yang L., ZhuB.-G., TianQ. [et al.]. Radiation protection of platelet factor 4. J. Forth Milit. Med. Univ. 2003. Vol. 24, N 16. Pp. 1444–1447.

81. Yang X., SongW., Mingqiang S. [et al.]. hGH promotes megakaryocyte differentiation and exerts a complementary effect with c-Mpl ligands on thrombopoiesis. Blood. 2014. Vol. 123, N 14. Pp. 2250–2260. DOI 10.1182/blood-2013-09-525402

82. Youn Y.S., Kwon M.J., Na D.H. [et al.]. Improved intrapulmonary delivery of site-specific PEGylated salmon calcitonin: optimization by PEG size selection. J. Control. Release. 2008. Vol. 125. Pp. 68–75.

83. Yu J., Chien Y.W. Pulmona ry drug delivery: physiologic and mechanistic aspects. Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier. Syst. 1997. Vol. 14. Pp. 395–453.