Анализ полиморфных вариантов генов провоспалительных цитокинов и клинико-лабораторных показателей у сотрудников Государственной противопожарной службы МЧС России

Актуальность. Информация о генетических детерминантах многофакторных заболеваний является значимой для определения риска заболеваний и профилактики их развития, что особенно актуально для лиц, имеющих профессиональные контакты с опасными факторами производственной деятельности. Одной из лидирующих патологий, выявляемых среди пожарных, являются заболевания органов дыхания, для развития которых большое значение имеют особенности иммунной системы. Полиморфные варианты генов цитокинов и их рецепторов могут оказывать влияние на функционирование иммунной системы и обусловливать предрасположенность к развитию заболеваний.

Цель – оценка связи полиморфных вариантов генов интерлейкинов -1β, -4, -6, -13, TNF и рецептора к интерлейкину -6 с заболеваниями органов дыхания и изменениями лабораторных показателей напряженности иммунного ответа у сотрудников Государственной противопожарной службы МЧС России.

Методология. Проведены молекулярно-­генетический анализ полиморфных вариантов генов провоспалительных цитокинов и иммунологическое обследование 70 сотрудников Государственной противопожарной службы МЧС России. Для анализа полиморфизма генов интерлейкинов-1β, -4, -6, -13, TNF и рецептора к интерлейкину -6 использован метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Иммунологическое обследование включало оценку в периферической крови субпопуляций моноцитов и относительного количества Т-лимфоцитов 2-го типа иммунного ответа методом проточной цитометрии, концентрации общего иммуноглобулина E (IgE) методом иммунохемилюминесценции.

Результаты и их анализ. Выявлена взаимосвязь минорных аллелей большинства проанализированных полиморфизмов генов цитокинов с формированием провоспалительного фенотипа, особенно выраженная при сочетании нескольких минорных аллелей в генотипе. Для аллеля A полиморфизма rs1800629 гена TNF установлена прямая связь c наличием заболеваний органов дыхания, а также с усилением дифференцировки клеток моноцитарного ростка. Показана взаимосвязь аллеля Т гена IL-4 rs2243250 и аллеля А гена IL-1β rs16944 с увеличением количества провоспалительных моноцитов. У лиц с генотипом C/C IL-6 rs1800795, а также с генотипом G/G IL-1β rs16944 отмечено повышенное количество Т-клеток 2-го типа, опосредующих гуморальный ответ, особенно аллергической природы.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования оценки полиморфных вариантов генов цитокинов для прогнозирования риска развития заболеваний органов дыхания у пожарных. Своевременная оценка генетической предрасположенности к провоспалительному фенотипу обеспечит возможность профилактики и раннего выявления воспалительных заболеваний у данного контингента лиц.

1. Бычкова Н.В. CD3+CD294+ Т-лим фоциты 2-го типа иммунного ответа и их роль в развитии аллергического воспале ния // Медицинская иммунология. 2022. Т. 24, № 5. С. 935–946. DOI: 10.15789/1563-0625-CCO-2543

2. Бычкова Н.В., Калашникова А.А., Ка линина Н.М. Влияние профессиональной деятельности и курения на изменения иммунологических показателей у пожар ных // Медико-биологические и социаль но-психологические проблемы безопас ности в чрезвычайных ситуациях. 2023. № 3. С. 72–80. DOI: 10.25016/2541-7487-2023-0-3-72-80

3. Викторова Т.В., Корытина Г.Ф., Це лоусова О.С. [и др.]. Анализ полиморф ных локусов генов системы протеолиза у больных с хронической обструктивной болезнью легких // Медицинский вестник Башкортостана. 2012. Т. 7, № 2. С. 23–26.

4. Калашникова А.А., Ворошилова Т.М., Чиненова Л.В. [и др.]. Субпопуляции моно цитов у здоровых лиц и у пациентов с сеп сисом // Медицинская иммунология. 2018. Т.20, № 6, C. 815–824. DOI: 10.15789/1563-0625-2018-6-815-824

5. Козлов В.А. Очерки о функциональ ной настроенности иммунной системы. Красноярск: Версо, 2022. 250 с.

6. Akkad D.A., Arning L., Ibrahim S.M. [et al]. Sex specifically associated promoter polymorphism in multiple sclerosis affects interleukin 4 expression levels. Genes Immun. 2007; (8)703–706. DOI: 10.1038/sj.gene.6364429.

7. Ahmadi A., Ghaedi H., Salimian J. [et al]. Association between chronic obstructive pulmonary disease and interleukins gene variants: A systematic review and meta-analysis. Cytokine. 2019; 117: 65–71. DOI: 10.1016/jcyto.2019.02.003.

8. Aoki T., Hirota T., Tamari M. [et al]. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: met analysis. J. Hum. Genet. 2006; 51(8):677–685. DOI: 10.1007/s10038-006-0007-3

9. Bernstein Z.J., Shenoy A., Chen A. [et al]. Engineering the IL-4/IL-13 axis for targeted immune modulation Immuno.l Rev. 2023; (7). DOI: 10.1111/imr.13230.

10. Bychkova N.V., Kalashnikova A.A., Kalinina N.M. T lymphocytes of the 2nd type of the immune response and their role in enhancing inflammation during the professional activities of firefighters. Medical Immunology (Russia). 2023; 25(4):741–746. DOI: 10.15789/1563-0625-TLO-2739

11. Chen Y., Griffiths C.E.M., Bulfone-Paus S. Exploring mast cell-CD8 T cell interactions in inflammatory ski diseases. Int. J. Mo.l Sci. 2023; 24(2):1564. DOI: 10.3390/ijms24021564.

12. Demenais F., Margaritte-Jeannin P., Barnes K.C. [et al]. Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks. Nat. Genet. 2018; 50(1):42–53. DOI: 10.1038/s41588-017-0014-7

13. Du J.W., Xu Z.L., Xu Q.X. Interaction of interleukin 7 receptor (IL7R) and IL6 gene polymorphisms with smoking associated with susceptibility to asthma in Chinese Han adults. Immunol. Invest. 2022; 51(5):1364– 1371. DOI: 10.1080/08820139.2021.1941083.

14. Falfán-Valencia R ., Pavón-Romero G.F., Camarena A. [et al]. The IL1B-511 polymorphism (rs16944 AA genotype) is increased in aspirin-exacerbated respiratory disease in Mexican population. J. Allergy (Cairo). 2012; 741313. DOI: 10.1155/2012/741313.

15. Ferreira M.A., Matheson M.C., Duffy D.L. [et al]. Identification of IL6R and chromosome 11q13. 5 as risk loci for asthma. Lancet. 2011; 378(9795):1006–1014. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60874-X

16. Hinds D., McMahon G., Kiefer A. [et al]. A genome-wide association meta-analysis of self-reported al lergy identifies shared and allergy-specific susceptibility loci. Nat. Genet. 2013; (45):907–911. DOI: 10.1038/ng.2686.

17. Hameed I., Masoodi S.R., Malik P.A. [et al]. Genetic variations in key inflammatory cytokines exacerbates the risk of diabetic nephropathy by influencing the gene expression. Gene. 2018; (661):51–59. DOI: 10.1016/j.gene.2018.03.095.

18. Huyghe J., Priem D., Bertrand M.J.M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 2023; 44(8):628–643. DOI: 10.1016/j.it.2023.05.007.

19. Hwang I.R., Kodama T., Kikuchi S. [et al]. Effect of interleukin 1 polymorphisms on gastric mucosal inter leukin 1beta production in Helicobacter pylori infection. Gastroenterology. 2002; 123: 1793–1803. DOI: 10.1053/gast.2002.37043.

20. Iacoviello L., Di Castelnuovo A., Gattone M. [et al]. Polymorphisms of the interleukin-1beta gene affect the risk of myocardial infarction and ischemic stroke at young age and the response of mononuclear cells to stimula tion in vitro. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25; 222–227. DOI: 10.1161/01.ATV.0000150039.60906.02.

21. Imani D., Eslami M.M., Anani-Sarab G. [et al]. Interleukin-4 gene polymorphism (C33T) and the risk of the asthma: a meta-analysis based on 24 publications. BMC Med. Genet. 2020; 21:232. DOI: 10.1186/s12881-020-01169-w

22. Jimenez-Sousa M. A., Medrano L. M., Liu P. [et al.]. IL-1B rs16944 polymorphism is related to septic shock and death. Europ. J. Clin. Investigation. 2017; 47(1):53–62.

23. Johansson A., Rask-Andersen M., Karlsson T. [et al]. Genome-wide association analysis of 350 000 Cau- casians from the UK Biobank identifies novel loci for asthma, hay fever and eczema. Hum. Mol. Genet. 2019; 28(23):4022–4041. DOI: 10.1093/hmg/ddz175.

24. Kitaura H., Zhou P., Kim H.J. [et al]. M-CSF mediates TNF-induced inflammatory osteolysis. J. Clin. Invest. 2005; 115(12):3418–3427. DOI: 10.1172/JCI26132

25. Kousha A., Mahdavi Gorabi A., Forouzesh M. [et al.]. Interleukin 4 gene polymorphism (–589C/T) and the risk of asthma: a meta-analysis and met-regression based on 55 studies. BMC Immunol. 2020; 21(1):55 DOI: 10.1186/s12865-020-00384-7

26. Munthe-Kaas M.C., Carlsen K.L., Carlsen K.H. [et al]. HLA Dr-Dq haplotypes and the TNFA-308 polymorphism: associations with asthma and allergy. Allergy. 2007; 62(9):991–998. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2007.01377.x.

27. Nakae S., Komiyama Y., Yokoyama H[et al]. IL-1 is required for allergen-specific Th2 cell activation and the development of airway hypersensitivity response. Int. Immunol. 2003; 15(4):483–90. DOI: 10.1093/intimm/dxg054.

28. Patel A.A., Zhang Y., Fullerton J.N. [et al]. The fate and lifespan of human monocyte subsets in steady state and systemic inflammation. J. Exp. Med. 2017; 214(7):1913–1923. DOI: 10.1084/jem.20170355.

29. Rogo L.D., Rezaei F., Marashi S.M. [et al]. Seasonal influenza A/H3N2 virus infection and IL-1B, IL-10, IL- 17, and IL-28 polymorphisms in Iranian population. J. Med. Virol. 2016; 88; 2078–2084. DOI:10.1002/jmv.24572

30. Wang H.R., Wei S.Z., Song X.Y. [et al]. IL-1β and Allergy: Focusing on Its Role in Allergic Rhinitis. Mediators Inflamm. 2023; 1265449. DOI: 10.1155/2023/1265449.

31. Wu H., Romieu I., Sienra-Monge J.J. [et al]. Parental smoking modifies the relation between genetic vari ation in tumor necrosis factor-alpha (TNF) and childhood asthma. Environ. Health Perspect. 2007; 115(4):616- 622. DOI: 10.1289/ehp.9740.

32. Yang G., Chen J., Xu F., Bao Z. [et al]. Association between tumor necrosis factor-α rs1800629 polymor- phism and risk of asthma: a meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(6):e99962. DOI: 10.1371/journal.pone.0099962

33. Yu S., Xue M., Yan Z. [et al]. Correlation between TNF-α -308 and +489 gene polymorphism and acute exacer bation of chronic obstructive pulmonary diseases. Biomed Res. Int. 2021: 6661281. DOI: 10.1155/2021/6661281.

34. Zakaria M., Beshir M., Hassan T. [et al]. Role of interleukin 4 (IL4) and interleukin 6 (IL6) in the pathogen esis and prognosis of childhood primary immune thrombocytopenia. Eur. J. Pediatr. 2023; 182(7):3129–3138. DOI: 10.1007/s00431-023-04945-x

35. Zhu N., Gong Y., Chen X.D. [et al]. Association between the polymorphisms of interleukin-4, the in terleukin-4 receptor gene and asthma. Chin. Med. J. (Engl). 2013; 126(15):2943–2951. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20123060

36. Zhu Z., Zhu X., Liu C.L. [et al]. Shared genetics of asthma and mental health disorders: a large-scale genome-wide cross-trait analysis. Eur. Respir. J. 2019; 54(6):1901507. DOI: 10.1183/13993003.01507-2019